2019年12月23日，《大腦皮層》（Cerebral Cortex）在線刊發(fā)了北京大學(xué)心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院、麥戈文腦科學(xué)研究所、生命科學(xué)聯(lián)合中心方方教授課題組和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃浩教授課題組的合作論文“Differential White Matter Maturation from Birth to 8 Years of Age”。該研究收集了118位0到8歲典型發(fā)育兒童和31位2到7歲自閉癥兒童的彌散張量成像數(shù)據(jù)，描繪了不同白質(zhì)束的指數(shù)型差異化發(fā)育，并根據(jù)發(fā)育速度將參數(shù)化的發(fā)育過程分為快速，中速和慢速三個(gè)階段。該研究為神經(jīng)精神疾病的早期檢測提供了生物標(biāo)志物參照模板。
人類大腦白質(zhì)在嬰兒和兒童階段經(jīng)歷了急劇的微觀結(jié)構(gòu)變化，包括軸突的發(fā)育和髓鞘化過程。白質(zhì)的發(fā)育為記憶、注意、智力、語言、運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)、音樂熟練度、認(rèn)知控制等功能形成提供神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。白質(zhì)的發(fā)育異常與精神分裂、抑郁癥、雙向情感障礙、孤獨(dú)癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙等神經(jīng)精神疾病聯(lián)系緊密。因此，描繪正常白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的發(fā)育過程不僅可以揭示不同神經(jīng)環(huán)路的形成過程，也可作為參照系用于探測神經(jīng)精神疾病患者大腦白質(zhì)的異常發(fā)育。
彌散張量成像（DTI）已經(jīng)被廣泛用于量化白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。水分子在沿著白質(zhì)纖維束方向彌散更加容易，而在垂直于纖維束方向彌散受阻。彌散張量成像即通過張量模型測量白質(zhì)纖維束周邊水分子的彌散特性。分?jǐn)?shù)各向異性（FA）,徑向彌散度（RD）,軸向彌散度（AD）和平均彌散度（MD）等源自DTI的指標(biāo)對白質(zhì)發(fā)育期間微觀結(jié)構(gòu)的變化敏感。FA范圍從0到1，被用于量化彌散張量的形狀。RD和AD分別代表垂直和平行于彌散張量的彌散度，與髓鞘化和軸突生長聯(lián)系緊密。MD量化彌散張量的大小，會(huì)隨著大腦發(fā)育而減小。白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化，包括軸突生長，軸突聚集和纖維髓鞘化，可以由這四個(gè)DTI指標(biāo)反映（圖1）。
圖1，軸突生長，軸突聚集和纖維髓鞘化導(dǎo)致DTI指標(biāo)FA,MD,RD和AD的變化。
以往研究由于缺乏足夠多的被試覆蓋從出生到兒童早期這個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育時(shí)間段，使得研究發(fā)現(xiàn)的發(fā)育規(guī)律深受選取的時(shí)間段和被試數(shù)量不足影響。本研究收集了118位0到8歲典型發(fā)育兒童的DTI數(shù)據(jù)，在被試數(shù)量與覆蓋關(guān)鍵發(fā)育階段方面均彌補(bǔ)以往研究不足。圖2列舉了從出生2個(gè)月到出生95個(gè)月兒童大腦的DTI指標(biāo)圖像的變化。在這個(gè)時(shí)期大腦容量增大，白質(zhì)FA增大，白質(zhì)MD和RD下降。
圖2，纖維朝向編碼顏色圖（OEC）與FA,MD,RD和AD從2月到95月的發(fā)育變化過程。
為了量化不同被試的白質(zhì)特性，我們將不同被試的FA像對齊到白質(zhì)圖譜JHU ICBM-DTI-81 (Mori et al. 2008)，并通過基于白質(zhì)束的空間統(tǒng)計(jì)技術(shù)（TBSS）提取白質(zhì)主干（圖3A）。白質(zhì)根據(jù)功能的不同，可以分為連合束（commissural tract，連接兩側(cè)大腦半球），腦干束（brainstem tract,連接腦干和小腦），聯(lián)絡(luò)束（association tract,連接不同大腦皮層），邊緣束（limbic tract，連接邊緣系統(tǒng)）和投射束（projection tract，連接脊髓和大腦）（圖3B）(Wakana et al.， 2004）。隨后，將圖譜的白質(zhì)束標(biāo)記轉(zhuǎn)移到生成的白質(zhì)主干（圖3C）。
圖3，將所有被試的FA像對齊到模板，提取白質(zhì)主干（A），再通過圖譜將白質(zhì)分割成不同的白質(zhì)束 (B & C)。
為了找到描繪0到8歲白質(zhì)發(fā)育的最優(yōu)模型，我們將五個(gè)備選模型：線性，對數(shù)，指數(shù)，泊松和二次多項(xiàng)式模型分別對118位被試的全腦FA，MD，RD和AD進(jìn)行擬合（圖4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)指數(shù)模型對四種DTI指標(biāo)的擬合度都為五種模型中最高（均大于76.8%）。并且AIC分析發(fā)現(xiàn)指數(shù)模型為最優(yōu)模型的概率大于99%。本研究隨后即采用指數(shù)模型描述白質(zhì)發(fā)育。
圖4，五種模型對全腦FA，MD，RD和AD的擬合。
在確定了發(fā)育的模型后，我們對全腦五個(gè)白質(zhì)束集及其白質(zhì)束分別進(jìn)行指數(shù)函數(shù)擬合。圖5展示了所有白質(zhì)束從0到8歲的發(fā)育過程，及其指數(shù)函數(shù)擬合效果。白質(zhì)FA隨著年齡增大而非線性地增大，而RD,MD和大部分白質(zhì)束的AD隨著年齡增大而非線性地減小。
圖5，不同白質(zhì)束的FA（A）隨著年齡上升，MD(B),RD(C)和AD(D)隨著年齡下降。其變化滿足指數(shù)型函數(shù)。不同白質(zhì)束發(fā)育的速度有差異。
更進(jìn)一步地，為了區(qū)分不同白質(zhì)束成熟的快慢，我們選取從0歲到8歲FA增長幅度的2/3和8/9兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，將整個(gè)發(fā)育過程分割為三個(gè)階段:快速、中速和慢速階段。圖6展示了五個(gè)白質(zhì)束代表和全腦白質(zhì)束平均的三階段差異。連合束成熟得更早，故其快速發(fā)育階段相對其他白質(zhì)束更短，慢速發(fā)育階段相對其他白質(zhì)束更長。聯(lián)絡(luò)束與認(rèn)知關(guān)系緊密，成熟得更晚，故其快速發(fā)育階段相對結(jié)束得更晚，慢速發(fā)育階段相對開始得更晚。
圖6，白質(zhì)束發(fā)育的三個(gè)階段：快速，中速和慢速階段。
0到8歲兒童白質(zhì)的發(fā)育過程可由指數(shù)模型f(x)=a·e-bx+c的參數(shù)進(jìn)行量化。以FA為例，參數(shù)a的絕對值大小正比發(fā)育幅度的大小f(x)-f(0)= a·（e-bx-1）;參數(shù)b的大小調(diào)節(jié)白質(zhì)成熟的快慢，即反比于達(dá)到相同成熟程度f(x)需要的時(shí)間x，有bx=-log((f(x)-c)/a);參數(shù)c為常量，c增大表現(xiàn)為發(fā)育曲線上移（圖7）。
圖7，指數(shù)函數(shù)f(x)=a·e-bx+c的三個(gè)參數(shù)a,b,c分別調(diào)控發(fā)育的幅度，成熟的快慢和發(fā)育后的成熟程度。
以FA為例，對所有白質(zhì)束進(jìn)行三階段分割和發(fā)育曲線參數(shù)化后發(fā)現(xiàn)，相對于全腦白質(zhì)平均，連合束發(fā)育得更早，其快速階段更短，慢速階段更長，發(fā)育幅度顯著更大，成熟顯著更早，而基線發(fā)育水平顯著更高；而聯(lián)絡(luò)束發(fā)育更晚，其快速階段相對于全腦白質(zhì)結(jié)束更晚，慢速發(fā)育開始得也更晚，發(fā)育幅度顯著更小，成熟顯著更晚，基線發(fā)育水平顯著更低（圖8）。從圖8的發(fā)育參數(shù)可以得出兩個(gè)發(fā)育規(guī)律：1，白質(zhì)發(fā)育從后到前。例如，胼胝體壓部（SCC），后側(cè)內(nèi)囊（PIC）和后側(cè)放射冠（PCR）分別成熟早于胼胝體膝部（GCC），前側(cè)內(nèi)囊（AIC）和前側(cè)放射冠（ACR）；2，白質(zhì)發(fā)育由內(nèi)而外。例如，主要分布在靠近大腦中心的連合束發(fā)育早于主要分布于大腦外周的聯(lián)絡(luò)束。與初級(jí)感覺相關(guān)的白質(zhì)束，如連接左右半球初級(jí)視覺皮層的SCC發(fā)育早于連接與高級(jí)認(rèn)知關(guān)系更緊密的前額葉的SLF和SFOF。
圖8，白質(zhì)發(fā)育可分為快速，中速和慢速三個(gè)階段。不同白質(zhì)束三個(gè)階段的時(shí)長不同。白質(zhì)束發(fā)育過程可以被指數(shù)函數(shù)f(x)=a·e-bx+c的三個(gè)參數(shù)a,b和c量化。a的絕對值反映發(fā)育的幅度。b反映白質(zhì)束成熟時(shí)間點(diǎn)的早晚。c反映白質(zhì)束發(fā)育后的成熟程度。
只有當(dāng)正常被定義，異常才可被定義。本研究構(gòu)建了典型兒童從0到8歲的發(fā)育軌跡，這能幫助我們盡可能早地檢測到偏離正常發(fā)育的異常發(fā)育，使得早期干預(yù)治療成為可能。對比31位2到7歲自閉癥兒童的白質(zhì)，我們發(fā)現(xiàn)在連合束，邊緣束和全腦平均中，自閉癥兒童白質(zhì)的殘差方差更大，這可能是自閉癥兒童行為變異更大的神經(jīng)基礎(chǔ)(Humphreys et al.2007; Turner and Stone 2007)。
圖9。在連合束，邊緣束和全腦白質(zhì)平均中，自閉癥兒童（黑色）的殘差方差顯著大于典型發(fā)育兒童（紅色）。
方方教授課題組成員、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心已畢業(yè)博士生余親林和首都醫(yī)科大學(xué)北京兒童醫(yī)院彭蕓教授為論文的共同第一作者。方方教授和黃浩教授為本文共同通訊作者。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院、國家自然科學(xué)基金委、國家科技部和北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心資助完成。
論文鏈接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhz268
參考文獻(xiàn)：
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Wakana S, Jiang H, Nagae-Poetscher LM, Van Zijl PC, Mori S. 2004. Fiber tract–based atlas of human white matter anatomy. Radiology. 230:77–87.
Humphreys K, Minshew N, Leonard GL, Behrmann M. 2007. A fine-grained analysis of facial expression processing in high-functioning adults with autism. Neuropsychologia. 45:685–695.
Turner LM, Stone WL. 2007. Variability in outcome for children with an ASD diagnosis at age 2. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 48:793–802.
2019-12-26