日前，北京大學(xué)心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院，北京大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員王征實(shí)驗(yàn)室在國際學(xué)術(shù)期刊《Molecular Psychiatry》上在線發(fā)表題為“Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder”的研究論文，報(bào)道兩種神經(jīng)調(diào)控手術(shù)干預(yù)難治性強(qiáng)迫癥的腦網(wǎng)絡(luò)模式調(diào)控的異同，為個(gè)體化術(shù)前治療方式篩選、術(shù)后康復(fù)評(píng)估提供影像學(xué)依據(jù)。
強(qiáng)迫癥（Obsessive–compulsive disorder, OCD）是一種嚴(yán)重的慢性精神障礙，終身患病率達(dá)到2%-3%，被WHO列為全球第四大高發(fā)的精神障礙。它也是十大致殘性疾病之一，不僅嚴(yán)重威脅患者的生命健康，還帶來沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。王征課題組圍繞強(qiáng)迫癥的病理環(huán)路解析，結(jié)合靈長類模型和人類臨床病患（J Neurosci, 2020），原始創(chuàng)新跨物種機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于提升臨床自閉癥和強(qiáng)迫癥患者的影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率（Am J Psychiatry, 2021；同期配發(fā)了專家點(diǎn)評(píng)）；圍繞藥物干預(yù)的療效機(jī)制，發(fā)現(xiàn)五羥色胺類的傳統(tǒng)一線藥物對(duì)強(qiáng)迫癥患者不同腦區(qū)灰質(zhì)體積的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)（EBioMedicine，2017），但將近30%的患者對(duì)常規(guī)的藥物和認(rèn)知行為治療等手段都沒有積極響應(yīng)。
針對(duì)這部分難治性強(qiáng)迫癥病人，手術(shù)治療被認(rèn)為是最后的終極救贖。強(qiáng)迫癥手術(shù)干預(yù)方案通常靶向調(diào)控皮層-紋狀體-丘腦-皮層（簡稱 CSTC）環(huán)路中的核心腦區(qū)，包括內(nèi)囊前肢毀損術(shù)（簡稱毀損術(shù)）和腹側(cè)內(nèi)囊前肢/腹側(cè)紋狀體的深部腦刺激（Deep brain stimulation，簡稱DBS）。課題組前期從功能連接的角度發(fā)現(xiàn)，毀損術(shù)治療會(huì)顯著降低患者的腹側(cè)紋狀體-前扣帶回的連接強(qiáng)度（Biol Psychiatry，2018；同期配發(fā)了專家點(diǎn)評(píng)）；從結(jié)構(gòu)連接的角度看，毀損術(shù)治療引起了腦內(nèi)大范圍白質(zhì)和灰質(zhì)的形態(tài)學(xué)變化，并且尾狀核的體積減少與術(shù)后癥狀恢復(fù)相關(guān)聯(lián)（Biol Psychiatry CNNI, 2021）；同時(shí)，患者的背外側(cè)前額葉投射到丘腦的纖維束越多，術(shù)后康復(fù)的效果越好（J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021）。但是，目前尚不清楚DBS和毀損術(shù)在調(diào)控腦網(wǎng)絡(luò)模式上有什么相同與不同的特征？這種腦網(wǎng)絡(luò)模式的改變進(jìn)而如何改善臨床癥狀的？能否用腦影像技術(shù)建立不同神經(jīng)調(diào)控手術(shù)特異的改變腦環(huán)路“環(huán)路指紋”，并應(yīng)用到術(shù)前治療方式篩選、優(yōu)化個(gè)體術(shù)后療效？
針對(duì)上述問題，王征實(shí)驗(yàn)室匯集了215例被試的臨床和磁共振影像數(shù)據(jù)，包含有104例強(qiáng)迫癥患者和82例健康對(duì)照，其中27例重度強(qiáng)迫癥接受了毀損術(shù)治療且在術(shù)后也進(jìn)行了磁共振掃描；以及荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)合作者提供的15例健康對(duì)照和14例接受DBS治療的強(qiáng)迫癥患者數(shù)據(jù)。隨后利用靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)構(gòu)建了大尺度腦網(wǎng)絡(luò)，建立基于主成分回歸的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，分析發(fā)現(xiàn)外側(cè)前額葉皮層預(yù)測術(shù)前強(qiáng)迫癥癥狀評(píng)分權(quán)重較大。手術(shù)前后的對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，毀損術(shù)和DBS對(duì)整個(gè)CSTC功能網(wǎng)絡(luò)的作用都具有一種特殊的偏側(cè)性，降低了皮層-皮層下的功能連接的同時(shí)卻增強(qiáng)了皮層-皮層的功能連接（圖一）。其中，86%的皮層-皮層下功能連接被DBS顯著減弱，而100%的皮層-皮層功能連接被增強(qiáng)（圖一A）；92%的皮層-皮層下功能連接被毀損術(shù)顯著減弱，而92%的皮層-皮層功能連接被顯著增強(qiáng)（圖一B）。
（圖一：兩種神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控模式）
前期王征團(tuán)隊(duì)運(yùn)用圖論方法已發(fā)表過系列腦網(wǎng)絡(luò)功能分析的成果（Biol Psychiatry, 2016; Cereb Cortex, 2018），這里選用通訊強(qiáng)度（communication strength）來解讀皮層-皮層和皮層-皮層下的網(wǎng)絡(luò)模式改變（圖二A）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DBS和毀損術(shù)都顯著趨向于減弱皮層-皮層下，增強(qiáng)皮層-皮層的網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度。同時(shí)，DBS所導(dǎo)致的腹外側(cè)前額葉皮層-皮層網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度的增強(qiáng)與患者的抑郁評(píng)分改善呈正相關(guān)；毀損術(shù)所導(dǎo)致的中外側(cè)前額葉的皮層-皮層網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度增強(qiáng)與患者的焦慮評(píng)分改善呈正相關(guān)（圖二B）。
那么，被調(diào)控環(huán)路的網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度是否可用于術(shù)前選擇手術(shù)治療方式的影像診斷指標(biāo)呢？如果可行，是哪個(gè)靶點(diǎn)腦區(qū)呢？我們隨后對(duì)每個(gè)腦區(qū)進(jìn)行術(shù)前網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度的線性建模：網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度 ~ 治療方式+治療結(jié)果+ 治療方式×治療結(jié)果，其中治療方式為DBS或毀損術(shù)，治療效果為臨床癥狀評(píng)分在手術(shù)前后的改變。治療方式和治療效果的交互作用（治療方式×治療效果）的顯著性可幫助鑒定在DBS或者毀損術(shù)中指示不同治療效果的腦區(qū)。分析后發(fā)現(xiàn)，腹外側(cè)前額葉的皮層-皮層下網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度可指導(dǎo)選擇改善抑郁癥狀的手術(shù)方式，中外側(cè)前額葉的皮層-皮層網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度可指導(dǎo)選擇改善焦慮癥狀評(píng)分的手術(shù)方式（圖二C）。后驗(yàn)皮爾森相關(guān)分析進(jìn)一步揭示：腹外側(cè)前額葉的術(shù)前皮層-皮層下網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度越低則越傾向于選擇DBS，而中外側(cè)前額葉的術(shù)前皮層-皮層網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度越低則越傾向于選擇毀損術(shù)。
（圖二：神經(jīng)調(diào)控手術(shù)靶向改變皮層-皮層下、皮層-皮層間的網(wǎng)絡(luò)通訊強(qiáng)度）
綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了DBS和毀損術(shù)這兩種不同的神經(jīng)調(diào)控手術(shù)共有的腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效果：減弱皮層-皮層下網(wǎng)絡(luò)通訊的同時(shí)增強(qiáng)了皮層-皮層間的網(wǎng)絡(luò)通訊。這種局部抑制遠(yuǎn)端增強(qiáng)的模式也提示，大腦功能網(wǎng)絡(luò)對(duì)靶向神經(jīng)調(diào)控的響應(yīng)并不是簡單地被動(dòng)性擴(kuò)散（passive diffusion）物理刺激效應(yīng)，而可能經(jīng)歷了自適應(yīng)式的功能重組（adaptive reorganization）。與此同時(shí)，這兩種神經(jīng)調(diào)控手術(shù)優(yōu)先改善臨床癥狀的維度不盡相同：靶向增強(qiáng)外側(cè)前額葉的皮層-皮層網(wǎng)絡(luò)通訊可能緩解焦慮或情緒相關(guān)臨床癥狀，且這一指標(biāo)可作為潛在的抉擇手術(shù)方式的影像學(xué)依據(jù)。后續(xù)將進(jìn)一步發(fā)展此前提出的全腦尺度動(dòng)力學(xué)建模方法（Neurosci Bulletin, 2018），模擬神經(jīng)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)規(guī)律，為開展前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)提供理論指導(dǎo)，輔助神經(jīng)調(diào)控干預(yù)前后的臨床評(píng)估。
中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）博士生陳瀟宇和上海市精神衛(wèi)生中心王振主任為該文共同第一作者，王征研究員為唯一通訊作者。本課題得到了荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Damiaan Denys教授及其團(tuán)隊(duì)和英國劍橋大學(xué)Valerie Voon教授的合作支持，以及廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金委和上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)的資助。
課題組簡介：
網(wǎng)站：https://www.www.115x.cn/szdw/qzjy/jsyjy/wzh/index.htm
實(shí)驗(yàn)室每年通過北大心理學(xué)院和北大-清華聯(lián)合生命科學(xué)中心招收博士研究生、博士后研究員，歡迎有數(shù)學(xué)、物理、計(jì)算機(jī)、心理、腦科學(xué)、醫(yī)學(xué)等專業(yè)背景的同學(xué)申請(qǐng)?，F(xiàn)正在開展靈長類影像學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)相關(guān)的大數(shù)據(jù)研究，招聘有生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)影像等相關(guān)背景的博士后多名，歡迎發(fā)送簡歷到 [email protected]。
論文鏈接：
論文引用：
Chen XY et al., Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder. Molecular Psychiatry, 2021, advance online.
2021-10-27