近日，北京大學(xué)IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心王征課題組，與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科李彪主任團(tuán)隊(duì)、上海精神衛(wèi)生中心趙敏主任團(tuán)隊(duì)鼎力合作，在影像領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊《NeuroImage》在線發(fā)表題為“Metabolic and functional substrates of impulsive decision-making in individuals with heroin addiction after prolonged methadone maintenance treatment”的學(xué)術(shù)論文。該研究將多模態(tài)PET/MRI成像與認(rèn)知計(jì)算模型相結(jié)合，同時(shí)從行為、功能、代謝、分子多個(gè)角度揭示了長(zhǎng)期接受美沙酮治療的海洛因成癮患者在決策任務(wù)中所表現(xiàn)出的沖動(dòng)偏好的生物學(xué)機(jī)制。
王征實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期聚焦神經(jīng)影像和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在腦科學(xué)與腦疾病中的應(yīng)用，前期將磁共振成像（MRI）技術(shù)結(jié)合非人靈長(zhǎng)類模型（Biol Psychiatry, 2016; Am J Psychiatry, 2021; Cell Discovery, 2021; eLife, 2022）、神經(jīng)調(diào)控（Biol Psychiatry, 2018；J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021; Mol Psychiatry, 2022）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Nat Commun, 2023; Cell Reports, 2023）等多個(gè)交叉領(lǐng)域方向取得了系列研究成果。課題組自2019年起拓展磁共振成像與PET（正電子發(fā)射斷層掃描）分子影像融合開(kāi)展一體化成像的課題合作（eBioMedicine, 2022），并與上海瑞金醫(yī)院、精神衛(wèi)生中心一起在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展精神疾病的PET/MRI分子影像研究。
近年來(lái)阿片類藥物濫用問(wèn)題備受國(guó)際社會(huì)關(guān)注，僅以美國(guó)為例，每年因過(guò)量吸食致死的人數(shù)已遠(yuǎn)超過(guò)5萬(wàn)（Kreek et al., 2019）。美沙酮維持治療（methadone maintenance treatment，MMT）是目前臨床應(yīng)用最廣泛的治療方法（Kleber, 2008）。作為μ阿片類受體（μ opioid receptor，MOR）的激動(dòng)劑，美沙酮可有效地減少藥物過(guò)量使用致死，降低復(fù)吸概率，但患者往往很難堅(jiān)持。臨床觀測(cè)證據(jù)表明成癮患者的沖動(dòng)傾向是復(fù)吸和治療脫失的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，一旦接受美沙酮治療，部分患者可能需要終身服用，了解沖動(dòng)偏好背后的認(rèn)知過(guò)程和生物學(xué)機(jī)制有助于提升美沙酮維持治療的臨床效率，并可預(yù)防過(guò)量使用。
了解個(gè)體的沖動(dòng)特質(zhì)通常借助于臨床訪問(wèn)量表，這難以避免主觀判斷偏差，且很難量化比較抽象的心理學(xué)概念。王征團(tuán)隊(duì)成員積極發(fā)展計(jì)算精神病學(xué)（computational psychiatry）模型方法（Huys et al., 2016），探究接受美沙酮維持治療的海洛因成癮個(gè)體沖動(dòng)決策受損的認(rèn)知子過(guò)程及其生物學(xué)基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)招募了37名長(zhǎng)期接受美沙酮治療的海洛因成癮患者和33名健康對(duì)照被試參與概率反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)時(shí)的任務(wù)態(tài)功能性磁共振成像數(shù)據(jù)，同時(shí)使用氟-18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描測(cè)量了被試的腦部在靜息狀態(tài)下的葡萄糖代謝水平。在概率反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)范式中，受試者必須在響應(yīng)舊條件和轉(zhuǎn)向新條件之間進(jìn)行選擇，在沒(méi)有充分證據(jù)表明獎(jiǎng)勵(lì)條件發(fā)生變化的前提下過(guò)度頻繁地切換選擇表征沖動(dòng)決策偏好。利用認(rèn)知計(jì)算建模，可定量探究與沖動(dòng)相關(guān)的認(rèn)知子過(guò)程缺陷，圖1展示了整個(gè)課題設(shè)計(jì)邏輯思路和實(shí)驗(yàn)流程。
圖1. 一體化PET/MRI融合行為計(jì)算建模的實(shí)驗(yàn)流程圖
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)接受美沙酮維持治療的患者自我報(bào)告沖動(dòng)評(píng)分顯著高于正常對(duì)照，在分析個(gè)體在概率反轉(zhuǎn)任務(wù)中的表現(xiàn)包括常用的行為學(xué)指標(biāo)如正確率、反轉(zhuǎn)次數(shù)等，顯示成癮患者與健康對(duì)照不存在統(tǒng)計(jì)顯著差異。隨后，研究人員對(duì)被試的選擇行為構(gòu)建隱馬爾可夫模型，并對(duì)比患者組和健康對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)表征偏好舊選擇的參數(shù)α和表征決策隨機(jī)程度的參數(shù)β，患者組都顯著小于對(duì)照組。這兩個(gè)參數(shù)共同提示美沙酮維持治療患者傾向于更頻繁地切換選擇，表現(xiàn)為明顯的沖動(dòng)決策偏好。此外，模型擬合參數(shù)與被試在任務(wù)中的切換比例顯著相關(guān)。不盡如此，所有的被試都接受了一體化18F-FDG PET/MRI頭部掃描，并在功能磁共振掃描的同時(shí)完成了概率反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)。研究團(tuán)隊(duì)利用表征行為的隱馬爾可夫模型分析了個(gè)體執(zhí)行任務(wù)時(shí)的大腦功能活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)左側(cè)額中回與切換相關(guān)的腦部激活在美沙酮維持治療患者中顯著低于正常對(duì)照，且該腦區(qū)的激活程度與沖動(dòng)決策偏好顯著相關(guān)（圖2）。
圖2. 美沙酮維持治療患者腦部與沖動(dòng)決策相關(guān)的功能激活受損
此外，PET頭部掃描結(jié)果顯示美沙酮維持治療患者在雙側(cè)丘腦、尾狀核、前/中扣帶回皮層、內(nèi)側(cè)額上回、緣上回、島葉和內(nèi)側(cè)眶額葉皮層的靜息條件下的葡萄糖代謝顯著低于正常對(duì)照。考慮到海洛因和美沙酮的主要靶點(diǎn)均為阿片受體--MOR且該受體在大腦各個(gè)區(qū)域呈現(xiàn)顯著的分布異質(zhì)性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了在患者腦部觀測(cè)到的葡萄糖代謝紊亂是否與MOR受體在大腦中的空間分布密度相關(guān)。MOR受體在全腦的分布可由11C標(biāo)記的PET成像獲得（Kantonen et al., 2020）。通過(guò)深入分析多種神經(jīng)遞質(zhì)受體的全腦密度分布PET影像數(shù)據(jù)包括五羥色胺、多巴胺、GABA和去甲腎上腺素等（Dukart et al., 2020），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MOR的空間分布能夠最大程度地解釋美沙酮維持治療患者大腦葡萄糖代謝異常的空間特異性（圖3）。
圖3. 美沙酮維持治療患者腦中的葡萄糖代謝異常與MOR受體的全腦空間分布有關(guān)
該研究發(fā)現(xiàn)了美沙酮維持治療的個(gè)體沖動(dòng)性表現(xiàn)為異常的選擇偏好和決策過(guò)程中更大的行為隨機(jī)性，這些認(rèn)知過(guò)程異常進(jìn)一步與前額葉皮層的自上而下控制受損相關(guān)，并可能與前額葉區(qū)域的阿片類信號(hào)通路相關(guān)，相反與多巴胺能或γ-氨基丁酸能神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)聯(lián)較小。該實(shí)驗(yàn)整合宏觀與微觀兩個(gè)層次探究美沙酮維持治療個(gè)體沖動(dòng)心理特質(zhì)的生物學(xué)機(jī)制，為進(jìn)一步提升美沙酮治療效果提供了新的客觀依據(jù)。
北京大學(xué)呂騫博士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科張淼副主任醫(yī)師，和上海精神衛(wèi)生中心江海峰副主任醫(yī)師為該文共同第一作者，浙江省立同德醫(yī)院精神衛(wèi)生科章健民主任團(tuán)隊(duì)，浙江工業(yè)大學(xué)信息工程學(xué)院馮遠(yuǎn)靜教授團(tuán)隊(duì)的多位成員參與完成此項(xiàng)目，王征研究員與瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科李彪主任、精神衛(wèi)生中心趙敏主任共同為本文的通訊作者。本課題得到了科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”，國(guó)家自然科學(xué)基金委，中國(guó)科學(xué)院，上海市，廣東省及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S1053-8119(23)00572-4
2023-10-28